Malwina Wapińska-Piotrowicz: O tym, że w ludzkim ciele odkryto nowy narząd zrobiło się głośno nawet w popularnych mediach. Jeśli jednak sięgniemy do źródła, czyli oryginalnej publikacji Neila D. Theise’a i jego zespołu, sprawa okazuje się bardziej zawiła niż mogłoby się zdawać. Czy możemy krok po kroku opowiedzieć, na czym polegało odkrycie i pierwotne badanie, które doprowadziło badaczy do rewolucyjnych wniosków?
Dr Michał Podgórski: Nie dziwię się, że publikacja przedstawiona na łamach „Scientific Reports” może w odbiorze czytelnika zawierać kilka luk i niedopowiedzeń. Napisano ją na zasadzie krótkiego raportu, nie wdając się w szczegóły. Całe odkrycie zaczęło się od badania laparoskopowego dotyczącego dróg żółciowych u pacjenta z nowotworem. Zespół pod kierunkiem Neila Theise’a użył jednak innowacyjnej metody, nazywanej konfokalną laserową endomikroskopią.
Zabieg mógł być rutynowy, ale to innowacyjna metoda pozwoliła badaczom dostrzec to, z czym wcześniej się nie spotkali?
Właśnie. Zacznijmy od tego, jak powszechnie wygląda ta procedura. Kiedy z ludzkiego organizmu wycina się jakiś guz lub inny rodzaj zmiany, poddaje się go badaniu histopatologicznemu. Wycięty fragment wkłada się do substancji konserwującej (np. formaliny), a następnie sporządzamy z niego preparaty. Komórki są w nim dobrze widoczne, ale efektem ubocznym konserwacji i barwienia jest odwodnienie tkanek. A zatem jej obraz nie jest identyczny z tym, jaki jest w żywym organizmie.
Jak wygląda procedura badań histopatologicznych?
Histopatolog kroi wycięty nowotwór na ultracienkie kawałki, następnie ogląda je pod mikroskopem, żeby sprawdzić, czy zmiana ma na przykład charakter złośliwy. Nowotwory mają swoje klasyfikacje. Stopień zaawansowania zależy między innymi od tego, jak głęboko nowotwór wżera się w otaczające struktury (jak głęboko nacieka), czy daje przerzuty do lokalnych węzłów chłonnych, albo przerzuty odległe. Jedną ze standardowych klasyfikacji do oceny stopnia zaawansowania choroby nowotworowej jest klasyfikacja TNM. Parametr T (od angielskiego tumour, czyli guz) charakteryzuje wielkość guza i stopień jego naciekania na sąsiednie narządy. Ocena tego parametru jest bardzo ważna w przewidywaniu rokowania pacjentów.
Czego w takim razie nie dało się zobaczyć w badaniu histopatologicznym?
Kiedy nowotwór rozwija się z nabłonka, to wrastając się w ścianę narządu dochodzi w końcu do błony podśluzowej. W zakonserwowanych i odwodnionych preparatach wydawało się, że znajduje się tutaj sprasowany pęk włókien kolagenowych i elastylowych. To wyglądało jak jedna warstwa, rodzaj osłony i bariery. Utrwaliło się przekonanie, że istnieje tylko zbita warstwa, będąca splotem włókien.
A tymczasem…
Grupa amerykańskich naukowców posłużyła się metodą konfokalnej laserowej endomikroskopii. Polega ona na tym, że świeci się światłem laserowym o określonej długości. Robi się to na bardzo niewielkim odcinku. Praktycznie przykłada się światło do tkanek. Dzięki temu da się zobaczyć ich strukturę na żywo. Dodatkowo można dodać specjalny barwnik. Podaje się go dożylnie i łączy się on z określonymi strukturami. Jest jak list zaadresowany do konkretnego odbiorcy, w tym wypadku włókien kolagenu. Po połączeniu, można go oświetlić światłem lasera, a on zacznie świecić z powrotem.
W medycynie używa się określeń ex vivo, czyli poza ciałem człowieka oraz in vivo – wewnątrz organizmu człowieka. Naukowcy pod kierunkiem Theise’a posłużyli się metodą in vivo.
O to chodzi. Zobaczyli, jak to naprawdę wygląda w żywym organizmie. Umieścili laparoskop przy samych drogach żółciowych pacjenta, podali znacznik i nagle okazało się, że ten przewód nie jest otoczony jednorodnym pękiem włókien, który było widać w badaniach histopatologicznych, tylko, że wokół istnieje siateczka, a w jej oczkach znajduje się płyn.
Rodzaj sprężystej warstwy pęcherzyków napełnionych substancją płynną?
Tak. Badacze nie znali wcześniej tej struktury. Nigdzie wcześniej nie było opisane to, że istnieje taki rodzaj siatki. To zwróciło ich uwagę. Żeby to potwierdzić, musieli oczywiście wyciągnąć tę siateczkę z ciała, ale w taki sposób, żeby nie zniszczyć jej struktury. Klasyczna histopatologia nie wchodziła w grę. Zdecydowali się posłużyć techniką mrożenia. Tak się czasami robi, w przypadkach, kiedy materiał śródoperacyjny musi zostać sprawdzony bardzo szybko.
Jak to wygląda?
Wycięty guz kładzie się na specjalną płytkę schłodzoną ciekłym azotem. Guz natychmiast zamarza do około minus dwudziestu stopni. Następnie znów kroi się go na cieniutkie plasterki i od razu ogląda pod mikroskopem. To w znacznym stopniu pozwala uniknąć odwodnienia komórek. Badacze zobaczyli, że rodzaj siateczki z pęcherzykami płynu rzeczywiście istnieje. Doszli do wniosku, że muszą jakoś tę strukturę sklasyfikować i nazwali ją śródmiąższem.
To nie jest zupełnie nowe pojęcie w medycynie. Mówimy na przykład o śródmiąższowym zapaleniu nerek lub płuc…
Zgadza się. Kiedy przyjrzymy się budowie płuc, w nich również są pęcherzyki. To jest główna część narządu, a dookoła nich, znajdują się komórki podporowe, oskrzela i naczynia. To właśnie nazywa się śródmiąższem. Tak naprawdę pęcherzyki w płucach są najważniejsze, a śródmiąższ znajduje się w środku między nimi. Amerykańscy badacze zaczerpnęli stąd ten termin i rozszerzyli jego znaczenie.
Jaka jest waga tego odkrycia?
Szalenie istotna, bo zmienia cały nasz dotychczasowy punkt widzenia. Dotąd wyobrażano sobie, że choć nowotwór rośnie, ma bariery, które go ograniczają. Pierwszą barierą miała być ściana narządu, błona śluzowa i gruba warstwa błony podśluzowej. Każdy myślał, że ta bariera jest w miarę szczelna. Grube warstwy kolagenu i elastyny miały wydłużyć czas, zanim nowotwór zdąży przedostać się dalej, naciekając sąsiednie narządy. Tymczasem okazuje się, że ta bariera to dziurawe sito. Są to oczka wypełnione płynem, a komórki nowotworowe mogą prawdopodobnie przemieszczać się z jednego oczka do drugiego.
I rozprzestrzeniać się w znacznie szybszym tempie niż sądzono.
Naukowcy słusznie założyli, że płyn, który jest w oczkach tej sieci, to tak zwana przedchłonka. Taki prekursor limfy. I że płyn międzykomórkowy zbierał się z tych pęcherzyków. To tak, jakby układ limfatyczny przez słomkę spijał komórki nowotworowe z oczek sieci. To w ogromnym stopniu zmienia koncepcję rozprzestrzeniania się nowotworu. Odkryto, że błona podśluzowa nie jest barierą sensu stricte. Kiedy nowotwór do niej dojdzie, szansa przerzutu rośnie. Oczywiście, to jest na razie tylko hipoteza naukowców, trudno jednak zarzucić badaczom brak logiki. Trzeba to wszystko jeszcze dokładnie sprawdzić.
Zaczęło się od dostrzeżenia nieznanej wcześniej warstwy pęcherzyków z płynem wokół zmiany nowotworowej dróg żółciowych. Jak daleko stąd do wniosku, że mamy nowy narząd w ludzkim ciele?
Dalej to już zadziałało na zasadzie „kopiuj” – „wklej”. Badacze zaczęli od przewodów żółciowych, ale oczywiście poszli dalej. Sprawdzili drogi moczowe, płuca, powięzi mięśni. Okazało się, że tak naprawdę wszystkie te przestrzenie są pokryte identyczną siateczką. Szli po nitce do kłębka. Siateczka ciągnie się wzdłuż przewodu pokarmowego, roznosi się na wątrobę, po naczyniach z góry do dołu, z naczyń przechodzi na nerki, drogi moczowe. Można sobie wyobrazić długo niesprzątany dom pełen pajęczyn, kiedy ich sieć, jedna obok drugiej, zaczyna tworzyć kłębowisko. Stwierdzono, że to całe kłębowisko siatek z płynem jest jednym wspólnym organem. Tak samo jak skóra jest uważana za narząd, choć rozciąga się na całą zewnętrzną powierzchnię ciała.
Wiadomość o nowym narządzie natychmiast zelektryzowała opinię publiczną. Taki news to smaczny kąsek dla mediów.
Publikacja ukazała się dopiero teraz. Ale pamiętajmy, że pierwsze badanie, które naprowadziło autorów na nowe odkrycie, zostało przeprowadzone trzy lub cztery lata temu. Oni naprawdę długo zgłębiali ten problem.
Od bardzo dawna było wiadomo, w jakim procencie ludzki organizm składa się z wody. Oznacza to, że do tej pory nie było w pełni jasne, gdzie cały ten płyn się znajduje?
Okazuje się, że płyn w ludzkim ciele nie był w całości dokładnie zlokalizowany. W ludzkim organizmie jest około 60 procent wody. Dwie trzecie znajduje się w komórkach jako cytoplazma i jądra, jest w naczyniach i sercu, wypełnia łożysko naczyniowe jako krew. Pozostała jedna trzecia była uważana za tak zwany płyn międzykomórkowy. Nikt dokładnie nie zastanawiał się, jak to wygląda. Myślano, że płyn bezładnie rozlewa się między komórkami. Nie zdawano sobie sprawy z istnienia sieci śródmiąższu. Zapewne w odkrytych pęcherzykach nie znajduje się cały płyn z pozostałej jednej trzeciej wody. Część może być umiejscowiona gdzie indziej.
Odkryto mechanizm, który hipotetycznie może sprzyjać przerzutom nowotworów. Ale wyobrażam sobie, że do znalezienia odpowiedzi na pytanie, jak zapobiec przerzutom, jest jeszcze daleka droga…
Na pewno. Trzeba teraz wymyślić sposób, jak tę siatkę uszczelnić. Najpierw należy ustalić, w jaki sposób płyn przemieszcza się między poszczególnymi przedziałami. Jeśli zostanie zbadany mechanizm, może uda się znaleźć sposób, żeby go zahamować. Może ktoś wymyśli lek, który go zatrzyma. Wcześniej myślano, że nowotwór, rosnąc po prostu rozsuwa sąsiadujące komórki i rozpycha je na boki. Teraz możemy pomyśleć, że on raczej wchodzi do płynu i przez pewne kanały przechodzi dalej. Ale kto wie, może da się stworzyć taki molekularny korek na te kanały, żeby nowotwór się nie rozrastał.
Badacze, którzy dokonali odkrycia zapewne sami myśleli o tym wiele razy.
Na razie możemy tylko snuć domysły. Nie oszukujmy się, publikacja na łamach „Scientific Reports” została po części wykreowana na fakt medialny, który trzeba było jakoś sprzedać. Ekipa Theise’a pracowała trzy lata, ale leku na raka nie wymyśliła. Myślę, że mocno spenetrowali ten temat, zobaczyli, co da się zrobić, ale leku na raka sami nie dali rady stworzyć. Rzucili wyzwanie innym. Teraz świat będzie się głowił, co z tym dalej począć. Ja w tej kwestii byłbym chłodnym optymistą. Ale mimo wszystko optymistą. Na pewno fascynujące jest to, że w ludzkim ciele wciąż da się coś nowego znaleźć.
Na odkrycie jakich tajemnic w organizmie człowieka czeka pan z największą niecierpliwością?
Dla mnie największą tajemnicą wciąż pozostaje mózg. Niedawnym rewolucyjnym odkryciem było zlokalizowanie naczyń limfatycznych w mózgu. Przez wiele lat zastanawiano się, czy w mózgu istnieje chłonka, czy nie. Dla mnie mózg ma niesamowity potencjał. Nie sądzę, żebyśmy teraz dysponowali narzędziami, które pozwoliłyby w pełni zbadać mózgowie, a to jest coś fenomenalnego. Przełomowość odkrycia śródmiąższu polegała na tym, że badacze znaleźli coś nowego w miejscu, któremu nikt specjalnie się nie przyglądał. Wszyscy myśleli: „co takiego niezwykłego można znaleźć w brzuchu? Tam już wszystko zostało odkryte”. Naukowcy chcą się skupiać na narządach, które wciąż kryją mnóstwo tajemnic, jak serce czy mózg. A tu nagle badania dróg żółciowych doprowadziły do odkrycia nowego narządu. Niespodzianka, kryła się zupełnie gdzie indziej.
Michał Podgórski - doktor nauk medycznych z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi. W pracy zawodowej zajmuje się anatomią i radiologią.
